天天快看:PDC藥物先驅(qū)退市成定局,F(xiàn)DA給“萬(wàn)物皆可聯(lián)”潑冷水

2022-10-01 07:48:35來(lái)源:36kr

萬(wàn)物皆可偶聯(lián),但家家有本難念的經(jīng)

萬(wàn)物皆可偶聯(lián),早已不是一句口號(hào)。

全球范圍內(nèi),火爆的ADC賽道之外,多肽偶聯(lián)藥物(PDC)、核素偶聯(lián)藥物(RDC)、抗體片段偶聯(lián)藥物(FDC)、抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物(ACC)、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物(AOC)、抗體偶聯(lián)SiRNA在內(nèi)的多種偶聯(lián)藥物,研發(fā)如火如荼。

國(guó)內(nèi)企業(yè)也是參與其中。例如,在RDC領(lǐng)域,遠(yuǎn)大醫(yī)藥、智核生物、核欣醫(yī)藥、先通醫(yī)藥、輻聯(lián)醫(yī)藥、健元醫(yī)藥等多家藥企參與其中。


(資料圖)

不僅是RDC,包括PDC等眾多領(lǐng)域,參與者同樣不乏國(guó)內(nèi)藥企身影。這其中,必然會(huì)誕生重磅炸彈藥物,但可能還需要時(shí)間。

例如,PDC研發(fā)領(lǐng)域就頻頻遇挫。先是Bicycle臨床產(chǎn)品數(shù)據(jù)不給力,股價(jià)持續(xù)下跌;又是“唯二”上市的PDC藥物之一Pepatxo,被FDA下架已成定局。

近日,F(xiàn)DA 腫瘤藥物咨詢委員會(huì)以14:2的投票,反對(duì)Pepatxo用于治療難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。

事實(shí)上,PDC藥物的研發(fā)困境,只是“萬(wàn)物皆可聯(lián)”賽道的一個(gè)縮影。今年以來(lái),AOC、ISAC、抗體偶聯(lián)SiRNA、雙抗ADC接連失敗。

這也告訴我們,“萬(wàn)物皆可偶聯(lián)”的夢(mèng)想要想成為現(xiàn)實(shí),還需要跨過(guò)重重障礙。對(duì)于眾多藥企來(lái)說(shuō),這是挑戰(zhàn),但也是機(jī)會(huì)。

01 上市8個(gè)月被下架背后,療效不及對(duì)照組

偶聯(lián)藥物家族的結(jié)構(gòu)大同小異。

例如,上文提到的PDC,和當(dāng)下火爆的ADC藥物就極為相似。ADC是由抗體+連接子+毒素三部分構(gòu)成。PDC的改變?cè)谟?,將“抗體”換成了“多肽”。

多肽,也可以特異性靶向腫瘤細(xì)胞表面的蛋白受體,從而傳遞細(xì)胞毒素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

當(dāng)然,不同偶聯(lián)藥物因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)的差異,治療理念不盡相同,效果也會(huì)有所差異。

例如,PDC藥物使用多肽靶向定位系統(tǒng),能夠成為“靶向化療”產(chǎn)品,前景似乎不遜于ADC藥物。

我們知道,由于抗體的分子量較大,所以ADC藥物穿透實(shí)體腫瘤的能力被限制。近年來(lái)ADC獲批的適應(yīng)癥大多是針對(duì)血液惡性腫瘤,實(shí)體瘤的突破主要在乳腺癌。

與抗體相比,多肽的分子量要小得多,因此具有較強(qiáng)血管、組織和細(xì)胞的通透性,易滲透到腫瘤深處,能夠?qū)?shí)體瘤產(chǎn)生更好的效果。

并且,較小的分子量也決定了PDC藥物不太會(huì)引起免疫原性反應(yīng),所以能夠在腫瘤內(nèi)達(dá)到更高濃度,以高效殺傷腫瘤細(xì)胞。

理論上,PDC還具備“減毒”的功效。由于PDC藥物的分子量較小且親水性高,所以其能夠通過(guò)腎臟快速排出,減少在體內(nèi)的蓄積,展現(xiàn)出更好的安全性。

此外,相較于抗體,多肽的生產(chǎn)工藝更簡(jiǎn)單、成本更低,因此基于多肽研發(fā)的PDC生產(chǎn)過(guò)程也更簡(jiǎn)便、易于規(guī)模放大。

連接子方面,PDC的選擇與ADC大致相同。而在毒素的選擇上,PDC的選擇性比ADC更多阿霉素、紫杉醇等毒性相對(duì)較低化療藥物,都可以作為PDC的毒性彈頭。

綜合來(lái)看,PDC藥物看點(diǎn)的確不少。正是基于此,這一賽道吸引眾多國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企入局,包括盛諾基醫(yī)藥、泰爾康生物、同宜醫(yī)藥等。

當(dāng)然,PDC藥物的潛在優(yōu)勢(shì),還只是基于理論基礎(chǔ),現(xiàn)實(shí)的情況要比想象中的復(fù)雜。在PDC賽道,折戟的玩家不在少數(shù)。

率先嘗鮮的Oncopides公司,遭遇了產(chǎn)品上市不到一年就退市的尷尬。

2021年2月,Oncopides公司的PDC藥物Pepatxo獲FDA加速批準(zhǔn)上市,適應(yīng)癥為與地塞米松聯(lián)用治療三重難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。

這是全球第二款獲批上市的PDC藥物。理想情況下,Pepatxo的成功會(huì)給整個(gè)PDC賽道帶來(lái)希望。但實(shí)際情況卻是,獲批上市不到8個(gè)月,Pepatxo的生命就走到了盡頭。

在名為Ocean-3的三期臨床試驗(yàn)中,治療組無(wú)進(jìn)展生存期和客觀緩解率都優(yōu)于泊馬度胺,但是在生存期上,Pepatxo表現(xiàn)卻不如泊馬度胺。

使用Pepaxto的患者中位生存期為19.7 個(gè)月,而泊馬度胺的中位生存期為25個(gè)月。

更重要的是,與接受百時(shí)美施貴寶泊馬度胺加地塞米松的患者相比,接受 Pepaxto和類固醇地塞米松治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高10%。

這直接導(dǎo)致Pepatxo被FDA下架。2021年10月22日,Oncopeptides宣布在美國(guó)市場(chǎng)撤回Pepaxto此前獲批的適應(yīng)癥。

02申訴失敗、領(lǐng)頭羊臨床數(shù)據(jù)不佳,PDC賽道水逆2022

對(duì)于PDC賽道來(lái)說(shuō),2022年依然水逆。

Oncopides公司并沒(méi)有徹底放棄治療,而是希望說(shuō)服FDA撤回Pepaxto退市的決定。

原因在于,Oncopeptides在亞組分析中發(fā)現(xiàn),雖然年輕人使用泊馬度胺的存活率更高,但是對(duì)于老年人來(lái)說(shuō),使用Pepaxto的存活率幾乎是泊馬度胺的兩倍。

正因此,Oncopeptides 決定“搏一搏”,畢竟美國(guó)市場(chǎng)這塊大蛋糕誰(shuí)都不想丟。

但FDA對(duì)此并不買賬。FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)以14-2的投票結(jié)果拒絕了這一亞組分析的結(jié)果。

FDA的大佬 Richard Pazdur 博士,更是直接抨擊了Oncopeptides的亞組分析,認(rèn)為這是事后為了達(dá)到效果而刻意劃分的亞組,并不具備意義。

實(shí)際上,Oncopeptides的遭遇,只是PDC賽道遇冷的一個(gè)縮影。

今年4月份,這賽道的行業(yè)另一領(lǐng)導(dǎo)者Bicycle,多款產(chǎn)品都沒(méi)有在毒副作用方面得到改善,市值也由高點(diǎn)的近20億美金,縮水至7億美金。

很顯然,PDC藥物的研發(fā),并不如想象中的一般容易。

的確如此,雖然PDC藥物的小分子量能夠幫助其穿透實(shí)體瘤、降低免疫原性,但正所謂成也蕭何敗也蕭何。

與抗體相比,多肽對(duì)靶蛋白靶受體的特異性并沒(méi)有那么強(qiáng),所以PDC的靶向性可能不及ADC。這也對(duì)最終的療效造成一定影響。

這一問(wèn)題也有解決之道。上文提到的Bicyle給出的解題思路,是利用雙環(huán)肽技術(shù)增加了靶向特異性。

但是,Bicyle沒(méi)能帶來(lái)更好的效果,其研發(fā)藥物因?yàn)橹委煷翱谶^(guò)窄的問(wèn)題,導(dǎo)致療效有所限制,且毒副作用問(wèn)題依然嚴(yán)重。

例如,公司靶向Nectin-4的PDC藥物BT8009的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不算好。

今年4月,BT8009在AACR年會(huì)公布一期臨床數(shù)據(jù),雖然BT8009在療效上與同靶點(diǎn)ADC藥物Padcev相差不大;但安全性處于劣勢(shì),接受BT8009的患者血液中存在更多的MMAE毒素。這也導(dǎo)致,Bicyle公司股價(jià)遭遇了一波大跌。

很顯然,PDC藥物想要邁向成功還有許多問(wèn)題待解決。

03萬(wàn)物皆可偶聯(lián),但家家有本難念的經(jīng)

PDC的困境,只是偶聯(lián)藥物研發(fā)的一個(gè)縮影。事實(shí)上,今年以來(lái)已有不少新一代偶聯(lián)藥物翻車。

在Oncopides AB公司被FDA敲打之后,抗體偶聯(lián)SiRNA也遭遇打擊:9月27日,由于嚴(yán)重的副作用,F(xiàn)DA要求AOC1001的1/2期臨床停止新患者入組。

這也不意外,偶聯(lián)藥物并非簡(jiǎn)單的老藥、老靶點(diǎn)的組合,每種偶聯(lián)藥物都有著自己的技術(shù)瓶頸,突破并不容易。

抗體偶聯(lián)SiRNA的研發(fā)仍然有許多問(wèn)題有待解決。比如,抗體偶聯(lián)SiRNA不容易進(jìn)入細(xì)胞、抗體與SiRNA結(jié)合產(chǎn)生的空間位阻會(huì)降低結(jié)合效率等問(wèn)題都還沒(méi)有解決方法。

不僅是抗體偶聯(lián)SiRNA,此前其也被不少人看作是下一代偶聯(lián)藥物希望ISAC藥物,也遭遇了接二連三的失敗。

前有Silverback Therapeutics的ISAC藥物研發(fā)折戟,后有Bolt Therapeutics的ISAC藥物BDC-1001的1/2期臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期。

失敗的背后是因?yàn)椋瑯邮茄邪l(fā)不夠到位的問(wèn)題。

尤其是激動(dòng)劑的選擇問(wèn)題,目前仍然無(wú)法解決。激動(dòng)劑的活性太強(qiáng),會(huì)帶來(lái)難以承受的副作用;激動(dòng)劑的活性太弱,雖然能降低副作用但沒(méi)什么藥效。

選擇一個(gè)合適的激動(dòng)劑在保持藥效的同時(shí)控制好毒性,是ISAC走向成功必須要跨越的難題。

而在ADC領(lǐng)域,包括前抗體ADC、雙抗ADC也是黑天鵝連連。顯而易見(jiàn),“萬(wàn)物皆可聯(lián)”還很遙遠(yuǎn)。

當(dāng)然了,倒也不必因?yàn)閹状闻R床的失敗,就感到沮喪。

科學(xué)轉(zhuǎn)化從來(lái)不是一件簡(jiǎn)單的事情,新技術(shù)的發(fā)展一直都是螺旋上升的,哪怕是如今已經(jīng)成熟的ADC技術(shù),也是在經(jīng)過(guò)幾十年的摸爬滾打后,才有了今天的成績(jī)。

新一代偶聯(lián)藥物亦是如此,想要真正做到萬(wàn)物皆可偶聯(lián),仍然任重道遠(yuǎn)。但背后的價(jià)值,也不言而喻。

關(guān)鍵詞: 地塞米松 腫瘤細(xì)胞 臨床試驗(yàn)

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